已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則
已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則 （第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目錄 一、前言……………………………………………………… 2 二、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的基本原則………………… 2 （一）安全、有效和質(zhì)量可控原則……………………… 2 （二）等同性原則……………………………………… 3 （三）仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)原則…………………………5 三、質(zhì)量控制研究……………………………………………7 （一）制備工藝研究……………………………………… 8 （二）結(jié)構(gòu)確證研究…………………………………… 9 （三）制劑處方篩選及工藝研究………………………… 10 （四）質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)……………………………… 13 （五）穩(wěn)定性研究………………………………………… 18 四、安全性、有效性研究…………………………………… 20 （一）口服給藥制劑…………………………………… 22 （二）注射給藥制劑…………………………………… 25 （三）局部給藥制劑…………………………………… 27 五、參考文獻(xiàn)………………………………………29 六、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則起草說(shuō)明……30 七、著者………………………………………………35 2 一、前言 根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行），已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請(qǐng)是指 境內(nèi)注冊(cè)申請(qǐng)人提出的生產(chǎn)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布正式標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊(cè)申 請(qǐng)。 我國(guó)已經(jīng)頒布的化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則，涵蓋了已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 藥品研究的一般性技術(shù)要求。本指導(dǎo)原則在此基礎(chǔ)上，結(jié)合我國(guó)已有國(guó) 家標(biāo)準(zhǔn)藥品研制的現(xiàn)狀，針對(duì)其不同于新藥的特點(diǎn)，較為系統(tǒng)地提出了 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究過(guò)程中有關(guān)安全性、有效性和質(zhì)量控制研究的一 般性原則，并重點(diǎn)闡述了在已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品研制中相關(guān)技術(shù)要求之間 的內(nèi)在聯(lián)系及其科學(xué)內(nèi)涵，旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人在研制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥 品時(shí)，能夠科學(xué)、合理地運(yùn)用已有的化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則，達(dá)到 研究的系統(tǒng)性、科學(xué)性要求。 本指導(dǎo)原則適用于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品申請(qǐng)中的化學(xué)藥品。在已有國(guó) 家標(biāo)準(zhǔn)藥品研發(fā)和評(píng)價(jià)中，需要在本原則指導(dǎo)下，以科學(xué)性為根本，對(duì) 具體問(wèn)題作具體分析。 二、已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品研究的基本原則 在已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研究中應(yīng)注意遵循如下原則，以保證研究的 科學(xué)性。 （一） 安全、有效和質(zhì)量可控原則 無(wú)論創(chuàng)新藥還是已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品，對(duì)其安全性、有效性和質(zhì)量可 3 控性的要求是一致的，研發(fā)的根本原則都是要圍繞安全、有效和質(zhì)量可 控進(jìn)行充分的研究。而已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研究有別于創(chuàng)新藥之處在于， 可以利用已上市產(chǎn)品的可獲得資料，因此有可能減少相應(yīng)部分的研究工 作。 如果研制的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品與已上市產(chǎn)品的藥學(xué)基礎(chǔ)相同，即原 料藥的合成路線、工藝條件以及所用原材料、試劑和溶劑的來(lái)源、規(guī)格 等均一致；制劑的處方工藝相同，包括其中所用原料藥、輔料的來(lái)源、 規(guī)格等一致；并經(jīng)驗(yàn)證研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量一致、生物等效，則 研制產(chǎn)品可以橋接已上市產(chǎn)品的安全性、有效性以及質(zhì)量控制信息。對(duì) 于原料藥合成工藝、制劑處方工藝等與已上市產(chǎn)品不完全一致的情況， 由于其中的一些差異可能導(dǎo)致藥品安全性、有效性以及質(zhì)量控制方面的 不同，應(yīng)通過(guò)必要的研究工作對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量以及安全性、有效性進(jìn)行驗(yàn)證 之后，才能采用已上市產(chǎn)品的安全性、有效性以及質(zhì)量控制信息。 在進(jìn)行已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研制中，首先應(yīng)通過(guò)系統(tǒng)的質(zhì)量控制研 究驗(yàn)證現(xiàn)有的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)是否適用于研制的產(chǎn)品，必要時(shí)應(yīng)針對(duì)研制 品種的自身特點(diǎn)，擬定個(gè)性化的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)以更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量；在有 效性方面，應(yīng)證明研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品生物等效；同時(shí)，在有關(guān)安全 性的質(zhì)量指標(biāo)上，研制產(chǎn)品應(yīng)不低于已上市產(chǎn)品，對(duì)于研制產(chǎn)品與已上 市產(chǎn)品之間存在的藥學(xué)方面的差異需要分析和/或驗(yàn)證是否會(huì)帶來(lái)新的 安全性問(wèn)題。 （二） 等同性原則 已上市產(chǎn)品的安全性、有效性已經(jīng)得驗(yàn)證，其安全性、有效性與質(zhì) 4 量控制指標(biāo)之間的聯(lián)系也較為明晰。因此，已上市產(chǎn)品是研制已有國(guó)家 標(biāo)準(zhǔn)藥品的重要參考。在研究思路上，首先要求證研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn) 品在質(zhì)量上的“一致性”或“等同性”，在此基礎(chǔ)上再進(jìn)行必要的安全性 和有效性的研究和驗(yàn)證。 如果研制的產(chǎn)品在原料藥制備工藝、制劑的處方工藝等方面均與已 上市產(chǎn)品一致、各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)特別是有關(guān)產(chǎn)品安全性和有效性的質(zhì)量指 標(biāo)均達(dá)到已上市產(chǎn)品的質(zhì)量要求，可以提示研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品“質(zhì) 量一致”。 如果研制產(chǎn)品的原料藥合成工藝、制劑處方工藝等與已上市產(chǎn)品不 完全一致，但存在的差異不至于導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生明顯的改變，同時(shí)也 不會(huì)導(dǎo)致安全性、有效性的不同，僅可能導(dǎo)致質(zhì)量控制項(xiàng)目及其限度等 的改變，可以提示研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品“質(zhì)量等同”。 在已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)品種的研發(fā)中，研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量 “一致”或者“等同”是前提，基于這一前提可以預(yù)測(cè)研制產(chǎn)品與已上 市產(chǎn)品在臨床治療學(xué)上的一致性，口服固體制劑等一般可以用人體生物 等效性試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，注射劑等一般可以免除臨床驗(yàn)證；如果難以判斷 研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品質(zhì)量“一致”或者“等同”，需要審慎分析對(duì)藥 品安全性和有效性的影響，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行全面的安全性和有效性的研究， 證明研制產(chǎn)品的安全性不低于已上市產(chǎn)品、療效與已上市產(chǎn)品相當(dāng)。 對(duì)比研究是證明研制產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品質(zhì)量“一致性”或“等同性” 的重要研究方法。對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量“一致性”或“等同性”的判斷要基于 對(duì)質(zhì)量控制研究各個(gè)方面的系統(tǒng)地、綜合地比較和評(píng)價(jià)，而不是基于部 5 分質(zhì)量指標(biāo)的簡(jiǎn)單對(duì)比。 在安全性、有效性驗(yàn)證中，一般也需要采用對(duì)比研究的方法。不僅 在生物等效性試驗(yàn)中需要采用已上市產(chǎn)品作為參比制劑；安全性研究中 有時(shí)也需要和已上市產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，例如，在局部給藥毒性試驗(yàn)中采用 已上市產(chǎn)品作為對(duì)照藥，可以幫助分析出現(xiàn)的陽(yáng)性結(jié)果。 由于研制產(chǎn)品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性信息主要來(lái)源于已上 市產(chǎn)品，對(duì)比研究中參比制劑的選擇需要慎重，選用產(chǎn)品質(zhì)量較好、研 究基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用基礎(chǔ)較為可靠的已上市產(chǎn)品作為參比制劑對(duì)于保證研 制產(chǎn)品的安全、有效和質(zhì)量可控具有重要意義?；谝焉鲜挟a(chǎn)品研究基 礎(chǔ)和臨床應(yīng)用基礎(chǔ)有所不同，在選擇參比制劑時(shí)一般遵循以下原則：如 原發(fā)廠家生產(chǎn)的制劑已在我國(guó)上市，一般首選原發(fā)廠產(chǎn)品作為參比制劑； 如不能獲得原發(fā)廠產(chǎn)品，可以考慮選用研究基礎(chǔ)較好、臨床應(yīng)用較為廣 泛的非原發(fā)廠產(chǎn)品作為參比制劑；也可以對(duì)不同廠家生產(chǎn)的同品種產(chǎn)品 進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比，優(yōu)選質(zhì)量較好的產(chǎn)品作為參比制劑。 （三） 仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)原則 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研究目標(biāo)是要達(dá)到與已上市產(chǎn)品臨床治療學(xué)上 的一致性，即研制產(chǎn)品的療效與已上市產(chǎn)品相當(dāng)、安全性不低于已上市 產(chǎn)品。不同生產(chǎn)單位實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的藥學(xué)基礎(chǔ)可能不同，即可能會(huì)采用 不同的原料藥制備工藝、制劑的處方工藝，這可能導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量控制方 法的不同。因此，在已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的研究中，不能機(jī)械地套用已有 的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，需要遵循“仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)原則”，即在已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) 藥品的研制中，在達(dá)到研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品臨床治療學(xué)一致的前提下， 6 針對(duì)具體品種可以采取不同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制產(chǎn)品質(zhì)量。 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的已上市產(chǎn)品的質(zhì)量控制的項(xiàng)目、檢測(cè)方法和 限度等信息可以作為已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品質(zhì)量控制研究的基礎(chǔ)。但是研究 時(shí)應(yīng)注意如下諸方面的問(wèn)題，以根據(jù)研制產(chǎn)品自身特點(diǎn)有針對(duì)性地進(jìn)行 質(zhì)量控制研究，必要時(shí)在現(xiàn)有的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上自行擬定注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。 其一，研制產(chǎn)品和已上市同品種在原料藥的制備工藝、制劑的處方 工藝等方面可能不完全一致，因此在質(zhì)量控制的項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度 等方面，已有的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)可能不完全適用于所研制的產(chǎn)品。 其二，藥品質(zhì)量的控制需要過(guò)程控制和終點(diǎn)控制相互結(jié)合。由于不 同生產(chǎn)單位在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的過(guò)程控制方法不同，因此 可能需要調(diào)整藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目設(shè)置、檢測(cè)方法和限度等。 其三，部分國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，比如中國(guó)藥典等，主要是針對(duì)同一品種 不同生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品的質(zhì)量控制共性問(wèn)題，未能兼顧各個(gè)產(chǎn)品的個(gè)性。對(duì) 于所研制產(chǎn)品中與安全性、有效性密切相關(guān)的個(gè)性化質(zhì)量控制項(xiàng)目在國(guó) 家藥品標(biāo)準(zhǔn)中可能未做規(guī)定。 其四，我國(guó)目前有多種形式的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，由于歷史原因，其中 部分國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)存在項(xiàng)目不全、檢測(cè)方法的靈敏度和準(zhǔn)確度等較差、 限度設(shè)置不合理等問(wèn)題。同時(shí)隨著檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，一些國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中的 檢測(cè)方法需要更新。 需要注意“仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)”原則中對(duì)于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的修訂完善 僅指改變質(zhì)量控制方法，不能因此而根本改變產(chǎn)品質(zhì)量，也不能引起藥 品有效性的改變或者導(dǎo)致新的安全性問(wèn)題。 7 三、質(zhì)量控制研究 《化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中所論述的質(zhì)量控制研究 的基本規(guī)律、質(zhì)量控制研究的基本原則、質(zhì)量控制研究評(píng)價(jià)的基本原則 不僅適用于新藥，也適用于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品。 為全面把握藥品的質(zhì)量特征，保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可 控性，無(wú)論新藥還是已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品均需進(jìn)行全面的質(zhì)量控制研究。 化學(xué)藥物質(zhì)量控制研究的基本內(nèi)容包括原料藥的制備工藝研究、原料藥 的結(jié)構(gòu)確證、劑型的選擇和處方工藝的研究、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建 立與修訂、穩(wěn)定性研究、包材的選擇研究，其直接結(jié)果是獲得藥物的可 工業(yè)化生產(chǎn)的生產(chǎn)工藝和能有效控制上市藥物質(zhì)量的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 在研制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品的品種時(shí)，如果原料藥的制備工藝、制劑 處方工藝與已上市產(chǎn)品一致，理論上二者的物質(zhì)基礎(chǔ)一致，則質(zhì)量控制 研究的內(nèi)容可以適當(dāng)簡(jiǎn)化，重點(diǎn)關(guān)注研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的各項(xiàng)質(zhì)量 指標(biāo)是否相當(dāng)，并針對(duì)研制產(chǎn)品質(zhì)量控制的需要，分析是否需要在國(guó)家 藥品標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上自行擬定注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。 如果原料藥的制備工藝、制劑處方工藝等與已上市產(chǎn)品不一致，可 能導(dǎo)致影響產(chǎn)品安全性、有效性的物質(zhì)基礎(chǔ)不一致，包括原料藥的有關(guān) 物質(zhì)、殘留溶劑的種類和水平不同，晶型、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑不同，輔料 的種類和用量不同等等。在這種情況下，對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量“等同性”的判 斷，需要基于對(duì)質(zhì)量控制研究各個(gè)方面的系統(tǒng)地、綜合地比較和評(píng)價(jià)， 即需要參考新藥的要求進(jìn)行全面、系統(tǒng)的質(zhì)量控制研究。主要研究?jī)?nèi)容 8 包括原料藥制備工藝研究、結(jié)構(gòu)確證研究、制劑處方工藝研究、質(zhì)量研 究和穩(wěn)定性研究等。 （一）原料藥制備工藝研究 《化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》所論述的原料藥制備 工藝研究的一般規(guī)律適用于研制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥。 如果研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的制備工藝一致，制備工藝研究中應(yīng)提 供已上市產(chǎn)品的詳細(xì)制備工藝及其出處。需要注意研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn) 品的過(guò)程控制方法、起始原料和試劑、溶劑的來(lái)源及質(zhì)量等是否一致， 如不一致，應(yīng)結(jié)合質(zhì)量研究包括雜質(zhì)分析、穩(wěn)定性研究等分析對(duì)終產(chǎn)品 （原料藥）質(zhì)量的影響。 如果研制產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品的制備工藝不一致，應(yīng)參照《化學(xué)藥物 原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行全面的工藝研究。同時(shí)， 由于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥一般可直接申請(qǐng)生產(chǎn)，在制備工藝研究中還 需要注意以下方面： 1、工藝路線及工藝條件選擇依據(jù) 工藝路線及工藝條件不同可能導(dǎo)致原料藥中的有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑 的種類和水平不同，因此對(duì)于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，選擇工藝路線除 從收率、成本、“三廢”處理、起始原料是否易得、是否適合大生產(chǎn)等方 面進(jìn)行分析外，還需要結(jié)合雜質(zhì)的分析等綜合考慮。 2、溶劑選用原則 制備工藝中一般避免使用第一類溶劑，控制使用第二類溶劑。對(duì)于 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，如果工藝中使用了第一類溶劑，需要提供充分 9 的研究資料或文獻(xiàn)資料以說(shuō)明第一類溶劑在工藝中使用的不可替代性。 原料藥中的有機(jī)溶劑殘留量應(yīng)符合《化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究 的技術(shù)指導(dǎo)原則》的規(guī)定。 3、工藝的優(yōu)化和放大 在原料藥的工藝研究中，工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥從實(shí)驗(yàn)室 過(guò)渡到工業(yè)生產(chǎn)不可缺少的環(huán)節(jié)，是該工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵，同時(shí)對(duì) 評(píng)價(jià)工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要意義。 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的原料藥在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)提供達(dá)到中試以上規(guī)模的 工藝研究資料，以反映工藝優(yōu)化研究和放大試驗(yàn)的基本情況。在藥學(xué)研 究的其他方面包括結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究、穩(wěn)定性研究等也需要采用中試 以上規(guī)模生產(chǎn)的樣品進(jìn)行。 （二）結(jié)構(gòu)確證研究 《化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》所論述的原料藥 結(jié)構(gòu)確證的一般規(guī)律、研究?jī)?nèi)容及研究方法適用于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的原料 藥。結(jié)構(gòu)確證主要研究?jī)?nèi)容包括對(duì)骨架結(jié)構(gòu)、構(gòu)型、結(jié)晶水/結(jié)晶溶...
已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則