藥品補充申請申報指南
藥品補充申請申報指南 一、報SDA批準的注冊事項： 1、持有新藥證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)申請該藥品的批準文號 指新藥研制單位獲得新藥證書時不具備該新藥生產(chǎn)條件，并且沒有轉(zhuǎn)讓給其他藥品生產(chǎn) 企業(yè)的，在具備相應生產(chǎn)條件以后，申請生產(chǎn)該新藥。 資料要求： 1.藥品批準證明文件及其附件的復印件，同時提交新藥證書原件 2.證明性文件：GMP證書、生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照 3.修訂的藥品包裝標簽樣稿（附詳細修訂比較說明） 4.樣品自檢報告（3批） 5.現(xiàn)場考察報告表 6.省所檢驗報告（3批） 注意事項：新藥證書持有人應共同提出此項申請，即申請表中均應 填寫并共同蓋章 2、使用藥品商品名稱 資料要求： 1.藥品批準證明文件及其附件的復印件 2.證明性文件：GMP證書、生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照、 商標查詢或注冊證明 3.修訂的藥品說明書樣稿（附詳細修訂比較說明） 4.修訂的藥品包裝標簽樣稿（附詳細修訂比較說明） 注意事項： 1.藥品商品名稱僅適用于新化學藥品、新生物制品。 2.中藥不允許使用商品名。 3.不同規(guī)格使用一個商品名。 4.商標查詢或受理注冊證明的單位與申報人不一致，則需提供授權(quán)申報 人使用該商標的合同（原件），同時在申請表的申請理由中注明。 5.商品名基本原則：商品名不能包含以下文字：有暗示療效作用、有夸大或褒揚藥品作 用、有該藥品通用名稱、有生產(chǎn)單位名稱、包含數(shù)字等。 6.新藥擬使用商品名，應當由藥品生產(chǎn)企業(yè)在申請新藥注冊時一并提出。 7.設(shè)立監(jiān)測期的新藥，在監(jiān)測期內(nèi)，申請人可以按照補充申請的要求申請增加商品名； 監(jiān)測期已過的藥品不再批準增加商品名。 8.不設(shè)立監(jiān)測期的新藥，自批準首家注冊后，2年內(nèi)申請人可以按照補充申請的要求申請 增加商品名；超過2年不再批準增加商品名。 9.新藥保護期、過渡期已過的藥品不再批準增加商品名。 3、增加藥品新的適應癥或者功能主治 只能由藥品生產(chǎn)企業(yè)提出申請。 資料要求： 1.藥品批準證明文件及其附件的復印件 2.證明性文件：GMP證書、生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照、 3.修訂的藥品說明書樣稿（附詳細修訂比較說明） 4.修訂的藥品包裝標簽樣稿（附詳細修訂比較說明） 5.藥理毒理研究資料 6.臨床研究資料 其藥理毒理研究和臨床研究應當按照下列進行： (1)增加新的適應癥或者功能主治，需延長用藥周期或者增加劑量者，應當提供主要藥效 學試驗資料及文獻資料、一般藥理研究的試驗資料或者文獻資料、急性毒性試驗資料或 者文獻資料、長期毒性試驗資料或者文獻資料，局部用藥應當提供有關(guān)試驗資料。臨床 研究應當進行人體藥代動力學研究和隨機對照試驗，試驗組病例數(shù)不少于300例。 (2)增加新的適應癥，國外已有同品種獲準使用此適應癥者，應當提供主要藥效學試驗資 料或者文獻資料，并須進行至少60對隨機對照臨床試驗。 (3)增加新的適應癥或者功能主治，國內(nèi)已有同品種獲準使用此適應癥 者，須進行至少60對隨機對照臨床試驗，或者進行以獲準使用此適應 癥的同品種為對照的生物等效性試驗。 注意事項: 1.需要說明的是，法規(guī)此處未明確增加適應癥但不需要延長用藥周期或者增加劑量的情 況。國家藥審中心網(wǎng)站曾公布審評人員如下觀點可參考：根據(jù)安全有效的評價原則，此 類申請應提供主要藥效學試驗資料及文獻資料，并進行臨床研究。在未有明確要求以前 ，原《中(化)藥新藥臨床研究的技術(shù)要求》規(guī)定五類新藥應進行二期臨床試驗（試驗組不 少于100例，主要病證不少于60例）的要求，可作為參考，今后如有新的要求，應當按照 新的規(guī)定執(zhí)行。此病例數(shù)僅為最低病例數(shù)要求，具體試驗中樣本量還應符合統(tǒng)計學要求 。 2.此項申請常見問題是企業(yè)未提供臨床前研究資料（即6號資料），造成注冊全過程時間 的延長。6號臨床研究資料的申報應當按照中藥、天然藥物、化學藥品、生物制品申報資 料項目中的要求，在臨床研究前后分別提交所需項目資料。要求提供臨床研究資料，但 不需要進行臨床研究的，可提供有關(guān)的臨床研究文獻。以上幾種情況均應進行臨床研究 ，故應提供相關(guān)臨床方面資料（包括立題目的與依據(jù)、臨床研究資料綜述、臨床研究計 劃與研究方案、臨床研究者手冊等）。 3.以下情況應屬于增加適應癥：（1）原功能主治為中醫(yī)術(shù)語描述，申請增加西醫(yī)病名， 如原治療胃痛，現(xiàn)擬增加慢性淺表性胃炎等；（2）原為輔助治療藥，申報修訂為治療藥 （取消“輔助治療”字樣）；（3）擴大適應范圍，如原用于治療中風急性期治療，擬增加 用于恢復期或后遺癥期的治療；（4）擴大適應人群或增加用于特定人群，前者如增加兒 童用藥，后者如抗輻射藥說明書中增加“用于飛行員”等。 4.申請增加新的適應癥的一般技術(shù)要求：應有充分的立題依據(jù)、藥效學和毒理實驗支持 以及臨床研究確證。 藥效學及毒理研究的一般要求： 增加適應癥，須有充分可靠的藥效學試驗基礎(chǔ)。用于治療，須建立治療性實驗的動物模 型，而不能用預防性實驗模型；造模時間須足夠長，應以公認的療效較好的藥為陽性對 照藥。劑量設(shè)置須有依據(jù)。通過藥效學實驗，明確量效關(guān)系，并初步提出擬定臨床劑量 。若擬定的臨床劑量或用藥療程超過了原有適應癥的單次用藥最大劑量或療程，則需考 慮由此帶來的安全性問題，故還應進行相應的毒理研究。必要時，尚需進行動物的藥代 動力學研究。 臨床研究： 新適應癥在國內(nèi)外均未批準，則臨床研究應按創(chuàng)新藥的要求。 若擬定的臨床劑量未超過原有適應癥的單次用藥最大劑量，在保證安全的前題下，首先 應進行劑量探索試驗，從小劑量開始，設(shè)計多個劑量進行臨床試驗，通過劑量探索試驗 ，篩選出臨床有效劑量。然后，以此劑量，再進行擴大的臨床試驗，進一步驗證療效及 安全性。若擬定的臨床劑量超過了原有適應癥的單次用藥最大劑量，則還須首先進行工 期臨床的耐受性試驗，初步確定劑量安全范圍；在此范圍內(nèi)進行劑量探索試驗，篩選出 臨床有效劑量；然后，再進行擴大的臨床試驗，進一步驗證療效及安全性。 4、變更藥品規(guī)格 資料要求： 1.藥品批準證明文件及其附件的復印件 2.證明性文件：GMP證書、生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照、 中藥品種保護情況檢索報告單原件 3.修訂的藥品說明書樣稿（附詳細修訂比較說明） 4.修訂的藥品包裝標簽樣稿（附詳細修訂比較說明） 5.藥學研究資料：處方、工藝、質(zhì)控（質(zhì)量對比）、穩(wěn)定性、包材 6.現(xiàn)場考察報告表 7.省所檢驗報告（3批） 8.藥品實樣 注意事項： 1.僅中藥增加薄膜包衣、中藥各種丸劑間改變的需要提供現(xiàn)場考核表并進行現(xiàn)場考察。 2.變更含義：增加、減少、改變。改薄膜衣、素片、糖衣片按增加規(guī)格申報；糖衣改薄 膜衣，規(guī)格項中應提供包薄膜衣后的片重規(guī)格。 3.增加規(guī)格品種目前暫不要求提高質(zhì)量標準。 4.大蜜丸與濃縮丸：因大蜜丸與濃縮丸兩者工藝不同，在化學成分上具有一定差別，因 此在打粉制丸的基礎(chǔ)上增加濃縮丸不應按增加規(guī)格申報，參照注冊管理辦法附件一注冊 分類9進行申報。 5.對處方中含有馬兜鈴酸的藥材的品種，應慎重考慮其安全性方面的隱患，在沒有取得 足以支持其安全性的資料時，不宜申報增加規(guī)格。 6.如中保檢索單的時間在國家局受理資料時已超過6個月，需重新進行中保檢索，故企業(yè) 應注意時間差問題。 7.藥物制劑的規(guī)格，是根據(jù)藥代動力學、藥效動力學、機體因素及方便用藥等綜合因素 而規(guī)定確立的，是客觀的、科學的，而非主觀的、隨意的。在沒有充分理論依據(jù)及臨床 試驗支持的基礎(chǔ)上，不應隨意改變。因此申請變更制劑規(guī)格應有科學、合理的依據(jù)。另 外，在單純變更規(guī)格的補充申請中不應對已批準的用法用量及適應癥進行改變，如須改 變用法用量及適應癥應同時提出進行臨床研究申請，待批準臨床研究后，進行規(guī)范的隨 機對照的臨床試驗，當其結(jié)果能夠表明安全有效性后，方能批準上市。目前申報資料中 常見以下幾種情況，難以獲得批準： （1）規(guī)格過大，超過一次用量： 注射液（大輸液及小針劑）、粉針劑其規(guī)格應符合國家藥品管理當局核準的說明書中一 次給藥劑量，但有些研制單位開發(fā)時未注意此問題，如某藥一次用量為1g，原有規(guī)格為 100ml:1g，但申報規(guī)格為200ml:2g，此規(guī)格無法一次應用，分次使用會帶來劑量不準或 者藥品質(zhì)量可能發(fā)生改變等問題。 （2）規(guī)格過小，小于一次用量： 增加規(guī)格的輸液品種，其規(guī)格不應小于國家藥品管理當局核準的說明書中規(guī)定的用法用 量中一次給藥量，規(guī)格小于一次給藥量藥物劑量不夠難以發(fā)揮療效或者增加污染的機率 。如某藥用量為兒童10mg/kg/次，原規(guī)格為250ml:0.1g，現(xiàn)申報增加50ml:20mg規(guī)格，此 用量已低于新生兒治療所需劑量，無法應用，如多瓶連續(xù)使用會使污染幾率增加。 （3）以臨床非規(guī)范用藥方法作為增加規(guī)格的依據(jù)： 增加規(guī)格的品種，應以國家藥品管理當局核準的說明書中對用法用量的規(guī)定為依據(jù)，如 用法用量發(fā)生改變，一般需進行相應的藥理、毒理、藥代及臨床研究，而不能按簡單的 增加規(guī)格品種申報。如某抗生素類藥，說明書中用法用量為一次1g，每6小時一次，但研 制單位申報規(guī)格為2g／支，每12小時一次，理由為某些臨床單位在臨床應用時按每次2g 給藥，每日二次，而從此類藥物藥代特點分析，因其半衰期短，由四次給藥改為二次給 藥難以維持藥效，臨床雖有單位在應用，但屬不規(guī)范用藥，該用法用量未經(jīng)臨床研究證 明其安全和有效，不能作為增加規(guī)格的依據(jù)。 （4）藥物濃度改變 增加規(guī)格的輸液品種，如藥物濃度發(fā)生改變，有可能影響到品種的安全有效性。原則上 ，已有國家標準藥品申請增加規(guī)格，藥物濃度應保持與原規(guī)格產(chǎn)品一致。 （5）部分增加規(guī)格申請是為了小兒服用方便，故改為較小規(guī)格包裝。值得注意的是，很 多這類申請的品種，其原規(guī)格的標準和說明書中并未推薦可以用于兒童，其改為小規(guī)格 后說明書增加了兒童的用法用量，如果未有臨床研究資料的支持是不妥的。兒童因為其 疾病的特點及對藥物的反應均可能與成人不同，其用藥有其特殊的規(guī)律性。一般來講， 原說明書中無兒童用法用量者，多無兒童用藥的研究數(shù)據(jù)，因此不能在未進行臨床研究 的情況下推薦兒童應用。 5、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料 資料要求： 1.藥品批準證明文件及其附件的復印件 2.證明性文件：GMP證書、生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照 3.修訂的藥品說明書樣稿（附詳細修訂比較說明）* 4.修訂的藥品包裝標簽樣稿（附詳細修訂比較說明）* 5.藥學研究資料：處方、工藝、質(zhì)控（質(zhì)量對比）、穩(wěn)定性、包材 6.省所檢驗報告（3批） 7.藥品實樣 *項指如有修改的應當提供 注意事項: 藥品注冊申報時應提供的輔料相關(guān)資料： 1.藥品注冊申報資料中應提供所使用輔料的合法來源、質(zhì)量標準等相關(guān)資料。如國產(chǎn)輔 料可提供批準生產(chǎn)的證明文件、購買發(fā)票、執(zhí)行的質(zhì)量標準、生產(chǎn)單位出廠檢驗報告或 申報單位自檢報告。進口輔料應提供《進口藥品注冊證》、質(zhì)量標準、口岸藥檢所檢驗報 告或生產(chǎn)企業(yè)自檢報告。對于目前國內(nèi)尚無藥用規(guī)格的著色劑、矯味劑，口服制劑中可 使用符合食用要求的食品添加劑。 2.制定內(nèi)控標準的輔料，應提供原質(zhì)量標準、制定的內(nèi)控標準、制定依據(jù)、檢驗報告書 。內(nèi)控標準的制定應本著使用安全，質(zhì)量可控的原則。 3.在制劑處方篩選資料中應明確各輔料的作用，說明選用及用量依據(jù)。輔料的選用應符 合劑型對輔料的一般要求，并應注意有關(guān)配伍禁忌等方面的問題。對非常規(guī)使用的輔料 ，更應詳細說明選用及用量依據(jù)，并提供相關(guān)的試驗資料及文獻資料。 4.輔料若改變給藥途徑或用量超過常規(guī)用量，應提供安全性方面的試驗資料及文獻資料 ，證明在此途徑或用量下使用的安全性。 5.制劑中一般不應使用有藥理活性的輔料。如使用有一定藥理活性的輔料，應明確其顯 示藥理活性的量，其用量應控制在該量之下。 6.對于需按新輔料申報注冊的輔料品種，應按照有關(guān)新輔料注冊的要求申請注冊，提供 相應的申報資料。 6、修改藥品生產(chǎn)工藝 資料要求： 1.藥品批準證明文件及其附件的復印件 2.證明性文件：GMP證書、生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照 3.修訂的藥品說明書樣稿（附詳細修訂比較說明） 4.修訂的藥品包裝標簽樣稿（附詳細修訂比較說明） 5.藥學研究資料：處方、工藝、質(zhì)控（質(zhì)量對比）、穩(wěn)定性、包材 6.藥理毒理研究資料 (#) 7.臨床研究資料 (#) 8.現(xiàn)場考察報告表 9.省所檢驗報告（3批） 10.藥品實樣 注意事項： 1.#項說明:改變藥品生產(chǎn)工藝的，其生產(chǎn)工藝的改變不應導致藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，中 藥、生物制品必要時應當提供藥效、急性毒性試驗的對比試驗資料，根據(jù)需要也可以要 求完成至少100對隨機對照臨床試驗。如果工藝的改變足以導致藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變,應 參照附件一注冊分類10進行申報。 2..從《藥品注冊管理辦法》及注冊司2003年2月8日在網(wǎng)上有關(guān)此問題的答疑中，可...
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