化學(xué)藥品臨床試驗(yàn)資料綜述撰寫格式與內(nèi)容
化學(xué)藥品申報(bào)資料撰寫格式與內(nèi)容 技術(shù)指導(dǎo)原則 ——臨床試驗(yàn)資料綜述撰寫格式和內(nèi)容 （第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目錄 一、概述......................................................... 3 二、臨床試驗(yàn)資料綜述撰寫的格式與內(nèi)容............................. 4 （一）臨床文獻(xiàn)與試驗(yàn)總結(jié)......................................... 4 1、臨床文獻(xiàn)總結(jié).............................................. 4 2、臨床試驗(yàn)總結(jié).............................................. 5 2.1 生物藥劑學(xué)研究總結(jié)........................................ 5 2.2 臨床藥理學(xué)研究總結(jié)........................................ 5 2.3 臨床有效性總結(jié)............................................ 6 2.3.1 受試人群................................................ 7 2.3.2 有效性研究結(jié)果及比較.................................... 7 2.3.3 不同受試人群間結(jié)果比較.................................. 7 2.3.4 與推薦劑量相關(guān)的臨床信息................................ 8 2.3.5 長期療效與耐受性問題.................................... 8 2.4 臨床安全性總結(jié)............................................ 8 2.4.1 用藥/暴露情況........................................... 8 2.4.2 不良事件................................................ 9 2.4.3 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)評價(jià)..................................... 11 2 2.4.4 與安全性相關(guān)的癥狀體征和其他發(fā)現(xiàn)....................... 11 2.4.5 特殊人群的安全性....................................... 12 2.4.6 上市后數(shù)據(jù)............................................. 12 2.5 生物等效性研究總結(jié)....................................... 13 (二)臨床試驗(yàn)總體評價(jià)............................................ 13 1、立題分析................................................. 13 2、生物藥劑學(xué)總體評價(jià)....................................... 14 3、臨床藥理學(xué)總體評價(jià)....................................... 14 4、有效性總體評價(jià)........................................... 14 5、安全性總體評價(jià)........................................... 15 6、獲益與風(fēng)險(xiǎn)評估........................................... 16 三、名詞解釋.................................................... 17 四、參考文獻(xiàn).................................................... 18 五、起草說明.................................................... 19 六、著者........................................................ 21 3 一、概述 按照《藥品注冊管理辦法》（試行）附件二的要求，化學(xué)藥品申報(bào)注冊時(shí) 應(yīng)提供的第28 項(xiàng)申報(bào)資料為“國內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述”。該綜述由注 冊申請人撰寫。 為指導(dǎo)和規(guī)范注冊申請人撰寫該綜述，現(xiàn)參考國際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）申報(bào) 資料中通用技術(shù)文件（CTD）臨床部分的相關(guān)技術(shù)要求，在充分考慮國內(nèi)藥品 注冊現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上，制定“臨床試驗(yàn)資料綜述撰寫的格式與內(nèi)容”指導(dǎo)原則（以 下簡稱本指導(dǎo)原則），其內(nèi)容和形式與“化學(xué)藥品申報(bào)資料的撰寫格式和要求” 系列指導(dǎo)原則中“對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價(jià)撰寫格式和要求”指導(dǎo)原則和 “臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫的格式與內(nèi)容”指導(dǎo)原則相銜接。 臨床試驗(yàn)資料綜述，是藥品注冊所必需的臨床信息總結(jié)與評價(jià)，包括臨床 試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)總體評價(jià)兩部分。 臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)，是指與研究藥物有關(guān)的臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)信息的詳盡 的事實(shí)性總結(jié)。根據(jù)國內(nèi)注冊實(shí)際，將臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)總結(jié)分為兩部分：（1） 研究藥物的臨床文獻(xiàn)總結(jié)；（2）臨床試驗(yàn)總結(jié)。 不同注冊分類藥物，其臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)的內(nèi)容可有所不同：（1）國內(nèi) 外均未上市的藥物，如果有相關(guān)的臨床文獻(xiàn)資料，應(yīng)提供完善的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn) 總結(jié)；如果確系沒有相關(guān)的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)資料，應(yīng)進(jìn)行說明，但應(yīng)提供與臨床 試驗(yàn)密切相關(guān)的生物藥劑學(xué)研究或文獻(xiàn)總結(jié)。（2）國外上市、國內(nèi)尚未上市 藥物，應(yīng)提供盡可能詳細(xì)的國內(nèi)外臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)，同時(shí)該總結(jié)應(yīng)盡可能包 括上市后臨床應(yīng)用信息。（3）已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的品種，應(yīng)提供臨床試驗(yàn)文 獻(xiàn)總結(jié)，同時(shí)，該總結(jié)應(yīng)盡可能包括上市后臨床應(yīng)用信息。 4 臨床試驗(yàn)總體評價(jià)，系根據(jù)臨床試驗(yàn)總結(jié)、臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)、臨床試驗(yàn) 報(bào)告的信息，結(jié)合非臨床試驗(yàn)的相關(guān)信息進(jìn)行綜合評價(jià)，在分析與評價(jià)的基礎(chǔ) 上權(quán)衡利弊，得出相應(yīng)結(jié)論。 在不同注冊階段，所提供的臨床試驗(yàn)資料綜述的內(nèi)容有所不同： 申報(bào)臨床時(shí)，應(yīng)提供臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)總體評價(jià)； 申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，除提供臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)總體評價(jià)外，還應(yīng)提供 研究藥物的臨床試驗(yàn)總結(jié)。 注冊申請人應(yīng)以科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)、求是的精神撰寫該綜述，提供完善的臨床信 息總結(jié)和評價(jià)，充分體現(xiàn)出藥物研發(fā)的系統(tǒng)性特征，內(nèi)容銜接應(yīng)有邏輯性，思 路應(yīng)清晰，文字應(yīng)簡潔。 二、臨床試驗(yàn)資料綜述撰寫的格式與內(nèi)容 （一）臨床文獻(xiàn)與試驗(yàn)總結(jié) 臨床文獻(xiàn)總結(jié)和臨床試驗(yàn)總結(jié)，均采用下述框架和邏輯順序撰寫： 生物藥劑學(xué)研究總結(jié) 臨床藥理學(xué)研究總結(jié) 臨床有效性總結(jié) 臨床安全性總結(jié) 研究報(bào)告列表與文獻(xiàn) 另外，本資料的撰寫應(yīng)為臨床試驗(yàn)方案及說明書內(nèi)容提供相應(yīng)的依據(jù)。 1、臨床文獻(xiàn)總結(jié) 本部分為依據(jù)文獻(xiàn)資料（國外、國內(nèi)）撰寫，其格式與內(nèi)容要求同“臨床 試驗(yàn)總結(jié)”部分。 5 2、臨床試驗(yàn)總結(jié) 本部分系注冊申請人所研究藥物的臨床試驗(yàn)及部分相關(guān)研究的總結(jié)。 2.1 生物藥劑學(xué)研究總結(jié) 目的是為劑型設(shè)計(jì)提供依據(jù)。 首先列出試驗(yàn)結(jié)果，包括：（1）體外溶出度研究；（2）生物利用度（BA） 或生物等效性（BE）研究。 然后依據(jù)上述試驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，重點(diǎn)為： 處方和工藝改變對體外溶出度、BA 和BE 影響的證據(jù)； 食物對BA 與BE 影響的證據(jù)； 體外溶出與BA 相關(guān)的證據(jù)； 不同劑型BA、BE 比較。 最后，根據(jù)對藥物體外溶出度研究、BA 或BE 研究結(jié)果的分析，提供劑 型確定的思路和依據(jù)。 2.2 臨床藥理學(xué)研究總結(jié) 臨床藥理學(xué)研究的目的是為臨床試驗(yàn)提供指導(dǎo)。 首先列出試驗(yàn)結(jié)果，然后通過對人體生物材料研究、人體藥代動(dòng)力學(xué)研究、 藥效學(xué)研究的總結(jié)與分析，提供對臨床試驗(yàn)的指導(dǎo)性建議結(jié)論。 撰寫內(nèi)容包括： （1）人體生物材料研究，重點(diǎn)為通透性研究（如腸道吸收、血腦屏障通 過情況）、蛋白結(jié)合情況、肝臟代謝情況、與代謝有關(guān)的藥物相互作用情況等。 （2）人體藥代動(dòng)力學(xué)（PK）研究、藥效學(xué)（PD ）研究?？偨Y(jié)不同受試 人群、內(nèi)在因素（Intrinsic Factors）和外在因素（Extrinsic Factors）對PK和PD 6 的影響，為不同目標(biāo)適應(yīng)癥人群（如兒童、老年患者、肝腎功能不全患者）用 藥劑量、劑量調(diào)整和用藥間隔的確定提供依據(jù)。 （3）橋接研究：總結(jié)和分析地區(qū)或種族間有效性信息，提供橋接國外的 證據(jù)。 2.3 臨床有效性總結(jié) 分別敘述研究藥物對每個(gè)適應(yīng)癥的有效性。列出與有效性評價(jià)有關(guān)的臨床 試驗(yàn)（包括：量效關(guān)系研究、有效性比較研究、遠(yuǎn)期有效性研究、不同人群的 有效性研究）的結(jié)果。 對試驗(yàn)設(shè)計(jì)的重點(diǎn)與特殊點(diǎn)進(jìn)行分析，如隨機(jī)化、雙盲、對照藥選擇及理 由、受試者選擇、試驗(yàn)設(shè)計(jì)的特殊點(diǎn)、研究終點(diǎn)（主要及次要）、研究時(shí)限以 及既定研究結(jié)果的分析方法等。 必要時(shí)可引用非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)，如支持用法用量的依據(jù) 等。 具體撰寫過程中，宜采用適宜的方式（文字、圖、表）。對于有多個(gè)臨床 試驗(yàn)的藥物，應(yīng)總結(jié)所有有效性的數(shù)據(jù)，包括支持結(jié)論和不支持結(jié)論的數(shù)據(jù)。 通常采用兩種分析方法：一為臨床試驗(yàn)結(jié)果匯總分析，一為臨床試驗(yàn)結(jié)果間的 比較。對于只有單個(gè)臨床試驗(yàn)的藥物，僅就單個(gè)臨床試驗(yàn)的有效性數(shù)據(jù)進(jìn)行總 結(jié)。 總結(jié)的具體內(nèi)容包括： 7 2.3.1 受試人群 簡要描述基線水平人口學(xué)和其他特征，包括疾病特征（嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí) 間）、治療情況、入選與排除標(biāo)準(zhǔn)；不同受試人群基線水平的差異；受試人群 與上市后擬用人群的不同；對脫落病人數(shù)、時(shí)間、原因進(jìn)行評估。 2.3.2 有效性研究結(jié)果及比較 撰寫重點(diǎn)如下： （1）對所有的用于有效性評價(jià)的臨床試驗(yàn)結(jié)果（包括不支持該研究結(jié)論 的結(jié)果和陰性結(jié)果）進(jìn)行分析和比較。分析的重點(diǎn)為：研究終點(diǎn)、對照組、研 究時(shí)限、統(tǒng)計(jì)方法、受試人群、劑量等。 （2）臨床試驗(yàn)之間比較的重點(diǎn)為主要研究終點(diǎn)。如研究終點(diǎn)涉及不同的 變量或時(shí)間點(diǎn)時(shí)，應(yīng)對從所有臨床試驗(yàn)中獲取的重要信息進(jìn)行綜合比較。 （3）提供療效的置信區(qū)間。 （4）設(shè)計(jì)相同的臨床試驗(yàn)結(jié)果間有重要的不同時(shí)，應(yīng)該描述和討論。 （5）如果進(jìn)行臨床試驗(yàn)薈萃分析，應(yīng)該注明這種分析是按既定分析方案 進(jìn)行，或事后擬定方案進(jìn)行。重點(diǎn)描述試驗(yàn)間的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、受試人群、有效性 測定的區(qū)別，以便評價(jià)臨床試驗(yàn)結(jié)果與結(jié)論間的關(guān)聯(lián)性。 （6）橋接研究：總結(jié)和分析地區(qū)或種族間有效性信息，提供橋接的證據(jù)。 2.3.3 不同受試人群間結(jié)果比較 目的是了解不同亞組間治療結(jié)果是否一致。 進(jìn)行多個(gè)臨床試驗(yàn)間的橫向比較分析，評價(jià)人口學(xué)因素（年齡、性別和種 族）和其他既定的或相關(guān)的內(nèi)在因素或外在因素對療效的影響。 8 2.3.4 與推薦劑量相關(guān)的臨床信息 參考非臨床試驗(yàn)結(jié)果，總結(jié)藥代動(dòng)力學(xué)、藥理毒理學(xué)研究、對照臨床試驗(yàn) 與非對照臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，提供支持推薦劑量（首劑劑量、最大劑量、個(gè)體化用 藥指導(dǎo)）的依據(jù)。 2.3.5 長期療效與耐受性問題 目的是為了解研究藥物長期療效情況，是否存在耐受性問題。 提供有長期療效數(shù)據(jù)的病人數(shù)量以及藥物暴露時(shí)間的臨床資料，分析隨著 用藥時(shí)間的延長其療效持續(xù)或減弱的數(shù)據(jù)。此類分析應(yīng)主要針對有對照的臨床 試驗(yàn)，尤其是那些收集長期療效的數(shù)據(jù)的研究。在長期療效觀察的臨床試驗(yàn)中， 應(yīng)考慮早期治療中斷或改用其他治療方法對有效性結(jié)果的影響。 2.4 臨床安全性總結(jié) 總結(jié)所有與安全性相關(guān)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。只要使用過至少一次 受試藥物的受試者均應(yīng)列入安全性分析。 從以下三個(gè)方面，整理與安全性有關(guān)的數(shù)據(jù)： 用藥/暴露情況（用藥劑量、用藥時(shí)間、用藥病例數(shù)）。 常見不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查異常。 嚴(yán)重不良事件和重要不良事件。 2.4.1 用藥/暴露情況 列出用于安全性評價(jià)的數(shù)據(jù)，包括：（1）非臨床試驗(yàn)與文獻(xiàn)；（2）與臨 床安全性相關(guān)的臨床結(jié)果；（3）特殊安全性問題。 2.4.1.1用藥/暴露程度 對各期臨床試驗(yàn)中的藥物暴露程度進(jìn)行總結(jié)。在撰寫過程中應(yīng)對下述幾點(diǎn) 9 進(jìn)行考慮： （1）如果存在多種用藥劑量或用藥時(shí)限，應(yīng)按特定的劑量和時(shí)限段對受 試者數(shù)量進(jìn)行歸納。 （2）列出所有受試者中最大用藥劑量、用藥時(shí)間最長的劑量。必要時(shí)列 出受試者平均每日用藥量。 （3）不良事件與藥物累計(jì)劑量相關(guān)時(shí)，應(yīng)提供藥物的累計(jì)情況。 （4）劑量按公斤體重或體表面積計(jì)算時(shí)，更能提示藥物與不良事件和實(shí) 驗(yàn)室異常的相關(guān)性。 2.4.1.2 受試人群的特征 簡單描述受試人群的有關(guān)特征，包括疾病的嚴(yán)重程度，是否住院治療，是 否有肝、腎功能損害，是否有合并癥，合并用藥情況，受試者所在地區(qū)。受試 者出現(xiàn)合并癥、病情加重或違背治療方案合用其他藥物時(shí)，如果該部分病例從 安全性分析中剔除，應(yīng)特別說明。 2.4.2 不良事件 總結(jié)與比較試驗(yàn)藥與對照藥不良事件情況：（1）不良事件種類；（2）嚴(yán) 重程度；（3）持續(xù)的時(shí)間；（4）處理情況；（5）轉(zhuǎn)歸。不良事件應(yīng)包括與 治療相關(guān)和不相關(guān)者。 2.4.2.1 常見不良事件 常見的與用藥相關(guān)的不良事件相關(guān)因素包括劑量，按公斤體重或體表面積 劑量，用藥方法，治療時(shí)限，總劑量，年齡、性別、種族等人口學(xué)特征，合并 用藥，其他如肝、腎功能等基線特征，有效性結(jié)果，藥物濃度。 10 分析不良事件與上述因素的關(guān)系。 2.4.2.2 死亡 所有死亡病例均應(yīng)列表，包括治療結(jié)束后短期內(nèi)死亡病例，或之后發(fā)生的 與臨床試驗(yàn)可能相關(guān)的死亡。根據(jù)各個(gè)臨床試驗(yàn)和匯總臨床試驗(yàn)中的死亡率情 況，對死亡病例應(yīng)該逐個(gè)審查和分析，考慮總體死亡率和特殊原因致死情況， 分析死亡與用藥相關(guān)的不良事件相關(guān)因素的關(guān)系。 2.4.2.3 嚴(yán)重不良事件 分析嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與治療時(shí)限的關(guān)系，尤其是長期用藥情況。分析 嚴(yán)重不良事件與用藥相關(guān)的不良事件相關(guān)因素的關(guān)系。 2.4.2.4 重要不良事件 首先假定導(dǎo)致停藥的重要不良事件與藥物治療有關(guān)，然后對停藥原因進(jìn)行 分析，應(yīng)該進(jìn)行研究間停藥率的比較（治療藥物與安慰劑或陽性對照藥）。分 析重要不良事件與用藥相關(guān)的不良事件相關(guān)因素的關(guān)系。 2.4.2.5 不良事件分析按器官系統(tǒng)分類 按器官系統(tǒng)總結(jié)和分析不良事件便...
化學(xué)藥品臨床試驗(yàn)資料綜述撰寫格式與內(nèi)容