沈陽(yáng)市科技計(jì)劃項(xiàng)目可行性報(bào)告——科技攻關(guān)計(jì)劃
說明3： 沈陽(yáng)市科技計(jì)劃項(xiàng)目可行性報(bào)告——科技攻關(guān)計(jì)劃 一、申請(qǐng)單位基本情況 1. 申請(qǐng)單位和協(xié)作單位概況（包括企業(yè)規(guī)模、技術(shù)力量、設(shè)備和配套情況、企業(yè)資產(chǎn)及負(fù) 債情況） 沈陽(yáng)藥科大學(xué)集教學(xué)和科研于一身,目前已發(fā)展成為多學(xué)科、多層次、多形式的高等 藥學(xué)學(xué)府。學(xué)?？蒲心芰π酆?，原國(guó)家醫(yī)藥管理局新藥研究管理中心、藥物動(dòng)力學(xué)和藥 物代謝國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室及中成藥質(zhì)量控制與研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室均設(shè)在我校，我校是國(guó)家中 成藥工程技術(shù)中心、沈陽(yáng)國(guó)家新藥安全性評(píng)價(jià)研究中心的重要組成單位，具有國(guó)內(nèi)乃至 國(guó)際領(lǐng)先的科研水平?！熬盼濉币詠?，承擔(dān)各級(jí)各類科研項(xiàng)目800余項(xiàng)，獲各級(jí)各類科技成 果獎(jiǎng)120余項(xiàng)次，我校主辦的《沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)》和《中國(guó)藥物化學(xué)雜志》現(xiàn)已成為國(guó)家藥 學(xué)類核心期刊。學(xué)校儀器設(shè)備先進(jìn)，圖書館藏豐富。學(xué)校測(cè)試中心擁有國(guó)內(nèi)先進(jìn)的檢測(cè) 儀器，除紅外、紫外等中、小型分析儀器外，還擁有可供教學(xué)科研使用的300Hz核磁共振 波譜儀、液-質(zhì)聯(lián)用儀及氣- 質(zhì)聯(lián)用儀等現(xiàn)代高精設(shè)備若干，完全可以滿足校內(nèi)科研檢測(cè)工作得需要；核磁共振波譜 儀操作人員在進(jìn)行常規(guī)測(cè)試的基礎(chǔ)上，又開發(fā)了二維譜及磷、氟等高級(jí)譜的測(cè)試技術(shù)， 在國(guó)內(nèi)處于領(lǐng)先水平。學(xué)校圖書館建筑面積11000平方米，現(xiàn)有藏書35萬余冊(cè)，電子圖書 2萬余冊(cè)，國(guó)內(nèi)外重要期刊2300余種。目前已建立了數(shù)字圖書館，通過與Internet聯(lián)網(wǎng)， 使師生們能很快了解國(guó)內(nèi)外最新科技信息。這些高等專業(yè)學(xué)校所獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)，可為我校 開展創(chuàng)新藥物研究開發(fā)的前期工作提供難得的客觀條件。 沈陽(yáng)管城制藥有限責(zé)任公司擁有職工700余人，其中專業(yè)技術(shù)人員100余人，有三個(gè)固 體制劑車間、一個(gè)原料車間，兩條粉針生產(chǎn)線，均已通過國(guó)家GMP認(rèn)證，現(xiàn)有各品種嚴(yán)格 按照GMP要求組織生產(chǎn)。2003年該廠銷售額為近6000萬元，實(shí)現(xiàn)利潤(rùn)660萬元。目前，該 廠主要生產(chǎn)粉針劑、片劑、膠囊劑等，先后對(duì)聯(lián)苯雙酯片、速效感冒片、新喘靜（AEA） 片、硬脂酸紅霉素膠囊、氨芐青霉素膠囊、腦絡(luò)通膠囊、凍瘡未潰膏等多個(gè)品種進(jìn)行研 究開發(fā)，現(xiàn)有注冊(cè)品種46個(gè)，其中有國(guó)家級(jí)四類以上新藥品種10個(gè)。該廠擁有完善的質(zhì) 量檢測(cè)中心，各種分析檢驗(yàn)儀器齊備，先進(jìn)，可為新藥研制提供及時(shí)、準(zhǔn)確的檢驗(yàn)分析 工作；工廠新建了中試車間，有較齊全的中試設(shè)備，可滿足新藥中試放大的需要，彌補(bǔ) 了高校及科研院所不具備新藥中試放大條件的不足，為實(shí)驗(yàn)室工藝向工業(yè)化工藝的迅速 轉(zhuǎn)化提供了必需的硬件基礎(chǔ)。 2. 項(xiàng)目的組織形式和詳細(xì)分工，以及項(xiàng)目的組織管理及相關(guān)保障措施 宮平教授作為新型碳青霉烯類抗生素——美羅培南研究項(xiàng)目的負(fù)責(zé)人，在項(xiàng)目的總體進(jìn) 程中主要起管理、策劃及協(xié)調(diào)作用，其下設(shè)五個(gè)平行的課題研究方向，每一方向由專人 負(fù)責(zé)，各方向之間相互借鑒，相輔相成，形成有機(jī)的整體，共同完成美羅培南的臨床前 研究工作。宮平教授主要負(fù)責(zé)該項(xiàng)目的立題、化合物合成工藝的選擇與優(yōu)化、項(xiàng)目總體 進(jìn)度安排、資金來源以及科研工作的協(xié)調(diào)等工作。張杰工程師總體負(fù)責(zé)原料藥及制劑的 中試放大研究，張占濤博士負(fù)責(zé)輔助進(jìn)行中試放大研究并負(fù)責(zé)其技術(shù)咨詢工作；王鈍講 師負(fù)責(zé)化合物的結(jié)構(gòu)確證工作；化合物原料的合成工藝研究工作由博士生趙燕芳和碩士 生張勇完成；制劑工藝研究由碩士生羅陽(yáng)進(jìn)行；穩(wěn)定性研究工作由博士生翟鑫負(fù)責(zé)；質(zhì) 量標(biāo)準(zhǔn)研究工作由博士生李娟負(fù)責(zé)。 在項(xiàng)目的進(jìn)行過程中，沈陽(yáng)藥科大學(xué)將給予參加研究人員的時(shí)間及工作條件的支持， 并且保證提供課題研究所需的實(shí)驗(yàn)室、水電、燃料、環(huán)保等條件。課題組實(shí)驗(yàn)儀器齊全 ，設(shè)備先進(jìn)，完全可以滿足制備工藝研究的需要。沈陽(yáng)藥科大學(xué)圖書館館藏豐富，并已 建立了計(jì)算機(jī)檢索系統(tǒng)，可更快了解國(guó)內(nèi)外最新科技信息；沈陽(yáng)藥科大學(xué)分析測(cè)試中心 擁有國(guó)內(nèi)先進(jìn)的測(cè)試儀器，為新藥的創(chuàng)制開發(fā)提供了良好的客觀條件和一流保證。沈陽(yáng) 管城制藥有限責(zé)任公司有原料車間和粉針制劑生產(chǎn)線，工廠新建了中試車間，有較齊全 的中試設(shè)備，可滿足新藥中試放大的需要，彌補(bǔ)了高校及科研院所不具備新藥中試放大 條件的不足，為實(shí)驗(yàn)室工藝向工業(yè)化工藝的迅速轉(zhuǎn)化提供了必需的硬件基礎(chǔ)。 3. 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人背景資料及主要參加人員 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人宮平背景資料： 宮平，男，教授，博士，博士研究生導(dǎo)師，1964年出生，新疆烏魯木齊市人，1987年 于沈陽(yáng)藥學(xué)院藥物化學(xué)專業(yè)碩士研究生畢業(yè)，留校任教于沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥物合成教研室 至今?，F(xiàn)任制藥工程學(xué)院化學(xué)制藥系主任，沈陽(yáng)市創(chuàng)新藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室主任，兼 任《中國(guó)藥物化學(xué)雜志》編委，沈陽(yáng)藥學(xué)會(huì)第九屆理事會(huì)藥物化學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員，主要 從事抗感染藥物及抗腫瘤藥物的研究。 主要科研成果： [1] 國(guó)家級(jí)科技計(jì)劃項(xiàng)目：抗糖尿病新化合物AD的研究，課題來源：國(guó)家新藥研究基金課題 ，遼寧省科技廳課題，專題計(jì)劃編碼：96-901-05-216；項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。 [2] 遼寧省科技計(jì)劃項(xiàng)目：治療肝炎一類新藥阿地福韋雙特戊酰氧甲酯的開發(fā)；課題來源： 遼寧省科技攻關(guān)計(jì)劃重大項(xiàng)目；項(xiàng)目編碼：2001226002；項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。 [3] 國(guó)家級(jí)科技計(jì)劃項(xiàng)目：抗流感病毒化合物AIV－018的研究與開發(fā)，課題來源：國(guó)家“十五 ”重大科技專項(xiàng)“創(chuàng)新藥物和中藥現(xiàn)代化”；項(xiàng)目合同編號(hào)：2002AA2Z3106；項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。 [4] 遼寧省科技計(jì)劃項(xiàng)目：治療乙型肝炎一類新藥阿地福韋雙特戊酰氧甲酯的開發(fā)，課題來 源：遼寧省教育廳高等學(xué)校科學(xué)研究項(xiàng)目；計(jì)劃編號(hào)202043235，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。 [5] 國(guó)家級(jí)科技計(jì)劃項(xiàng)目：N－取代－5－羥基－1H－吲哚－3－羧酸酯類新化合物抗流感病毒 構(gòu)效關(guān)系研究，課題來源：國(guó)家自然科學(xué)基金；項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào)：20372047，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。 [6] 遼寧省自然科學(xué)基金：吡唑并嘧啶酮類化合物的構(gòu)效關(guān)系研究 ，項(xiàng)目編號(hào)：20032043，項(xiàng)目負(fù)責(zé)人 [7] 二類新藥研制開發(fā)項(xiàng)目：治療前列腺肥大藥物萘哌地爾的研究、治療糖尿病新藥那格列 奈的研究，均為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。 [8] 四類新藥研制開發(fā)項(xiàng)目：β- 內(nèi)酰胺類抗生素頭孢泊肟酯、鹽酸頭孢他美酯、頭孢地嗪鈉、鹽酸頭孢吡肟的研究，均 為項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。 [9] 基礎(chǔ)研究項(xiàng)目：選擇性磷酸二酯酶抑制劑吡唑并嘧啶酮類化合物的研究；抗流感新藥5- 羥基-3-羧酸酯吲哚類化合物的研究 [10] 獲新藥證書四個(gè)：頭孢泊肟酯（證書編號(hào)：國(guó)藥證字H20020485）；頭孢泊肟酯片（證書 編號(hào)：國(guó)藥證字H20020486）；鹽酸頭孢他美酯（證書編號(hào)：國(guó)藥證字H20030985）；鹽 酸頭孢他美酯片（證書編號(hào)：國(guó)藥證字H20030986）。 申請(qǐng)專利情況： [1] 發(fā)明名稱：新穎的5-羥基-3- 羧酸酯吲哚類衍生物及其制備方法，申請(qǐng)?zhí)枺?3110803.2 [2] 新的5-羥基-3-羧酸酯吲哚類衍生物，PCT/CN03/00481 [3] 草酸阿地福韋酯及其晶型和制備方法及用途，申請(qǐng)?zhí)枺?00310104835.3 [4] 新的5-羥基吲哚-3-羧酸酯類衍生物，申請(qǐng)?zhí)枮?00410021013.3 主要發(fā)表性文章： [1] 宮平, 王偉, 周曉明. 匹莫苯的合成研究. 沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 1998, 15 (2): 125－127 [2] 宮平, 王鈍, 李雯. 頭孢泊肟酯側(cè)鏈的合成—1-氯乙基異丙基碳酸酯的制備. 沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 1998, 15 (3): 206－207 [3] 宮平, 王鈍, 鄒鵬, 王燕鵬. 頭孢他美特戊酰氧甲酯的合成研究. 中國(guó)藥化雜志, 1998, 8 (2): 139－140 [4] 宮平, 宮鳳仙, 王鈍. 2-(2-氨基-4-噻唑)-(Z)-2-羥亞基乙酸乙酯的合成. 沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 1998, 15 (4): 283－284 [5] 趙臨襄, 宮平, 姚慶祥. 7β-N2-芳基三嗪?；揭阴０坊?3- 亞甲基雜環(huán)頭孢烯酸衍生物的合成及其抗菌活性. 中國(guó)藥物化學(xué)雜志, 1999, 9 (1):1－6 [6] 王鈍, 宮平, 丁亞平. 6-硫辛酸的新合成方法. 中國(guó)藥物化學(xué)雜志, 1999, 9 (4) 304－305. [7] 宮平, 趙燕芳, 余德勝. 6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并[b]吡啶的合成. 沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2001, 18 (2): 102－103 [8] 張勇, 李欣, 宮平, 汪玉梅. 9-(2- 膦酰甲氧乙基)腺嘌呤及其口服前藥阿地福韋雙特戊酰氧甲酯的合成. 沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2001, 18 (2): 95－97 [9] 宮平, 趙燕芳, 劉興君, 王鈍. 磷酸二酯酶抑制劑吡唑并[4,3-d]嘧啶-7- 酮類衍生物的研究. 中國(guó)藥物化學(xué)雜志, 2002, 12 (2): 73－77 [10] 王鈍, 梁益衡, 宮平，趙燕芳. 抗糖尿病藥物那格列奈的合成. 中國(guó)藥物化學(xué)雜志, 2002, 12 (2): 94－96 [11] 宮平, 王立新, 周華明, 宋艷玲. 檸檬酸西地那非的合成. 沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2002, 12 (2): 173－175 [12] Ping GONG, Yan Fang ZHAO, Dun WANG. Synrhesis and vasodilatory activities of new Pyrazolo[3,4－d]pyrimidin-4-one derivatives. Chinese Chemical Letter, 2002, 13 (7): 613－616 [13] 宮平, 王立新, 吳秀靜, 洪偉. 2R-羥甲基-5S-（5’-氟胞嘧啶-1’-）-1, 3- 氧硫雜環(huán)戊烷的合成. 中國(guó)藥物化學(xué)雜志, 2002, 12 (1): 34－36 [14] 宮平, 趙燕芳, 馮潤(rùn)良, 張占濤. 鹽酸頭孢吡肟的合成. 中國(guó)藥物化學(xué)雜志, 2002, 12(6)：350－351, 362 [15] Dun WANG, De Sheng Yu, Fang Qin, Ping GONG*. Synthesis and in vitro antiviral activities of some new 2-arylthiomethyl-4- dimethylaminomethyl substituted derivatives of 6-bromo-3-ethoxycarbonyl-5- hydroxyindoles. Chinese Chemical Letter, 2003, 13 [16] Dun WANG, Yan Fang ZHAO, De Sheng YU, Ping GONG*. Synthesis and bronchodilatory activities of new pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones. Chinese Chemical Letter, 2003, 13 課題組主要參加人員情況 |姓名 |性 |年 |專業(yè)技術(shù) |從事專業(yè)|工作單位 |課題分工 | | |別 |齡 |職務(wù) | | | | |宮 平 |男 |40 |教 授 |藥物化學(xué)|沈陽(yáng)藥科大學(xué) |課題負(fù)責(zé)人 | |張 杰 |男 |43 |高級(jí)工程 |藥物制劑|沈陽(yáng)管城制藥 |原料藥、制劑中試 | | | | |師 | |有限責(zé)任公司 |放大 | |王 鈍 |女 |31 |講 師 |藥物化學(xué)|沈陽(yáng)藥科大學(xué) |結(jié)構(gòu)確證 | |張占濤 |男 |26 |博士生 |藥物化學(xué)|沈陽(yáng)藥科大學(xué) |原料藥中試放大 | |趙燕芳 |女 |30 |博士生 |藥物化學(xué)|沈陽(yáng)藥科大學(xué) |合成工藝研究 | |張 勇 |男 |27 |碩士生 |藥物化學(xué)|沈陽(yáng)藥科大學(xué) |合成工藝研究 | |羅 陽(yáng) |男 |25 |碩士生 |藥物制劑|沈陽(yáng)藥科大學(xué) |制劑工藝研究 | |翟 鑫 |女 |26 |博士生 |藥物化學(xué)|沈陽(yáng)藥科大學(xué) |穩(wěn)定性研究 | |李 娟 |女 |27 |博士生 |藥物分析|沈陽(yáng)藥科大學(xué) |質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究 | 二、項(xiàng)目基本情況 1. 項(xiàng)目的總體目標(biāo) 本課題組設(shè)立的總體目標(biāo)如下： [1] 按照《藥品注冊(cè)管理辦法》及國(guó)家有關(guān)規(guī)定，完成美羅培南的臨床前研究工作； [2] 總結(jié)所有研究資料，遞交國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，申請(qǐng)生產(chǎn)； [3] 獲得美羅培南原料藥、制劑的新藥證書及生產(chǎn)批件。 2. 項(xiàng)目主要攻關(guān)點(diǎn) 本課題組自2002年起，致力于新型碳青霉烯類抗生素——美羅培南的研究與開發(fā)。在詳 細(xì)查閱了國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對(duì)美羅培南現(xiàn)有的合成方法進(jìn)行剖析。經(jīng)不斷的摸索， 克服了現(xiàn)有文獻(xiàn)中高成本、合成工藝難度大的缺點(diǎn)，以低成本、高收率為目的，自行設(shè) 計(jì)了一條適合工業(yè)生產(chǎn)的全新的合成路線。目前合成路線已確定，課題組按照《藥品注冊(cè) 管理辦法》對(duì)申報(bào)國(guó)家級(jí)新藥的要求，對(duì)美羅培南進(jìn)行研究開發(fā)，主要攻關(guān)點(diǎn)為： [1] 優(yōu)化美羅培南原料藥制備工藝，進(jìn)行工藝條件考察并開展制備工藝的中試放大研究，完 成原料藥制備工藝向大規(guī)模生產(chǎn)的過渡。 [2] 進(jìn)行美羅培南制劑研究工作，包括處方篩選、輔料的選擇、輔料與主藥的相互作用考察 、處方工藝優(yōu)化及中試放大，完成制劑實(shí)驗(yàn)室制備工藝向大規(guī)模生產(chǎn)的過渡。 [3] 美羅培南結(jié)構(gòu)確證工作，對(duì)自制品進(jìn)行元素分析、熱重分析、紅外光譜、紫外光譜、核 磁共振譜、質(zhì)譜、粉末X-射線衍射譜等各光譜分析，確證其結(jié)構(gòu)及結(jié)晶狀態(tài)。 [4] 原料藥、制劑的質(zhì)量研究工作，對(duì)自制品進(jìn)行理化性質(zhì)測(cè)定、純度檢查、溶出度、鑒別 、含量測(cè)定等，并制定原料藥及制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。 [5] 原料藥、制劑的穩(wěn)定性研究工作，進(jìn)行影響因素實(shí)驗(yàn)、加速實(shí)驗(yàn)、室溫留樣實(shí)驗(yàn)等研究 ，為藥品投產(chǎn)后包裝材料的選擇、生產(chǎn)工藝參數(shù)的控制提供試驗(yàn)依據(jù)。 [6] 按照《藥品注冊(cè)管理辦法》有關(guān)規(guī)定，總結(jié)整理材料，申請(qǐng)生產(chǎn)，獲得美羅培南原料藥、 片...
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