GSP藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范-附錄(doc)
藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 附 錄 一、總 則 1. 本附錄為國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1998年修訂）對(duì)無菌藥 品、非無菌藥品、原料藥、生物制品、放射性藥品、中藥制劑等生產(chǎn)和質(zhì)量管理特殊要 求的補(bǔ)充規(guī)定。 2. 藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度劃分為四個(gè)級(jí)別： 潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級(jí)別表 ________________________________________________________________ 塵粒最大允許數(shù)/立方米 微生物最大允許數(shù) --------------------------------------------------------------- 潔凈度級(jí)別 ≥0.5um ≥5um 浮游菌/立方米 沉降菌/皿 ---------------------------------------------------------------- 100級(jí) 3,500 0 5 1 ---------------------------------------------------------------- 10,000級(jí) 350,000 2,000 100 3 ---------------------------------------------------------------- 100,000級(jí) 3,500,000 20,000 500 10 ---------------------------------------------------------------- 300,000級(jí) 10,500,000 60,000 1,000 15 ________________________________________________________________ 3. 潔凈室(區(qū))的管理需符合下列要求: （1）潔凈室（區(qū)）內(nèi)人員數(shù)量應(yīng)嚴(yán)格控制。其工作人員（包括維修、輔助人員）應(yīng)定期 進(jìn)行衛(wèi)生和微生物學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)、潔凈作業(yè)等方面的培訓(xùn)及考核；對(duì)進(jìn)入潔凈室（區(qū)）的 臨時(shí)外來人員應(yīng)進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督。 （2）潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間必須設(shè)置緩沖設(shè)施，人、物流走向合理。 （3）100級(jí)潔凈室（區(qū)）內(nèi)不得設(shè)置地漏，操作人員不應(yīng)裸手操作，當(dāng)不可避免時(shí)，手 部應(yīng)及時(shí)消毒。 （4）10,000級(jí)潔凈室（區(qū)）使用的傳輸設(shè)備不得穿越較低級(jí)別區(qū)域。 （5）100,000級(jí)以上區(qū)域的潔凈工作服應(yīng)在潔凈室（區(qū)）內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時(shí) 應(yīng)按要求滅菌。 （6）潔凈室（區(qū)）內(nèi)設(shè)備保溫層表面應(yīng)平整、光潔，不得有顆粒性物質(zhì)脫落。 （7）潔凈室（區(qū)）內(nèi)應(yīng)使用無脫落物、易清洗、易清毒的衛(wèi)生工具，衛(wèi)生工具要存放于 對(duì)產(chǎn)品不造成污染的指定地點(diǎn)，并應(yīng)限定使用區(qū)域。 （8）潔凈室（區(qū)）在靜態(tài)條件下檢測(cè)的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必須符合規(guī)定 ，應(yīng)定期監(jiān)控動(dòng)態(tài)條件下的潔凈狀況。 （9）潔凈室（區(qū)）的凈化空氣如可循環(huán)使用，應(yīng)采取有效措施避免污染和交叉污染。 （10）空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)按規(guī)定清潔、維修、保養(yǎng)并作記錄。 4. 藥品生產(chǎn)過程的驗(yàn)證內(nèi)容必須包括： （1）空氣凈化系統(tǒng) （2）工藝用水系統(tǒng) （3）生產(chǎn)工藝及其變更 （4）設(shè)備清洗 （5）主要原輔材料變更 無菌藥品生產(chǎn)過程的驗(yàn)證內(nèi)容還應(yīng)增加： （1）滅菌設(shè)備 （2）藥液濾過及灌封（分裝）系統(tǒng) 5. 水處理及其配套系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 6. 印有與標(biāo)簽內(nèi)容相同的藥品包裝物，應(yīng)按標(biāo)簽管理。 7. 藥品零頭包裝只限兩個(gè)批號(hào)為一個(gè)合箱，合箱外應(yīng)標(biāo)明全部批號(hào)，并建立合箱記錄。 8. 藥品放行前應(yīng)由質(zhì)量管理部門對(duì)有關(guān)記錄進(jìn)行審核，審核內(nèi)容應(yīng)包括：配料、稱重過程 中的復(fù)核情況；各生產(chǎn)工序檢查記錄；清場(chǎng)記錄；中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果；偏差處理； 成品檢驗(yàn)結(jié)果等。符合要求并有審核人員簽字后方可放行。 二、無菌藥品 無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑。 1. 無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求： （1）最終滅菌藥品： 100級(jí)或10,000級(jí)監(jiān)督下的局部100級(jí)：大容量注射劑（≥50毫升)的灌封; 10,000級(jí):注射劑的稀配、濾過； 小容量注射劑的灌封； 直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。 100,000級(jí)：注射劑濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配。 （2）非最終滅菌藥品： 100級(jí)或10,000級(jí)背景下局部100級(jí)： 灌裝前不需除菌濾過的藥液配劑； 注射劑的灌封、分裝和壓塞； 直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。 10,000級(jí)：灌裝前需除菌濾過的藥液配制。 100,000級(jí)：軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求 （3）其它無菌藥品： 10,000級(jí)：供角臘創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑的配制和灌裝。 2. 滅菌柜應(yīng)具有自動(dòng)監(jiān)測(cè)、記錄裝置，其能力應(yīng)與生產(chǎn)批量相適應(yīng)。 3. 與藥液接觸的設(shè)備、容器具、管路、閥門、輸送泵等應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì)，管路的安 裝應(yīng)盡量減少連（焊）接處。過濾器材不得吸附藥液組份和釋放異物。禁止使用含有石 棉的過濾器材。 4. 直接接觸藥品的包裝材料不得回收使用。 5. 批的劃分原則： （1）大、小容量注射劑以同一配液罐一次所配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 （2）粉針劑以同一批原料藥在同一批連續(xù)生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 （3）凍干粉針劑以同一批藥液使用同一臺(tái)凍干設(shè)備在同一生產(chǎn)周期內(nèi)生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為 一批。 6. 直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗用水應(yīng)符合注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 7. 應(yīng)采取措施以避免物料、容量和設(shè)備最終清洗后的二次污染。 8. 直接接觸藥品的包裝材料、設(shè)備和其它物品的清洗、干燥、滅菌到使用時(shí)間間隔應(yīng)有規(guī) 定。 9. 藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時(shí)間間隔應(yīng)有規(guī)定。 10. 物料、容器、設(shè)備或其它物品需進(jìn)入無菌作業(yè)區(qū)時(shí)應(yīng)經(jīng)過消毒或滅菌處理。 11. 成品的無菌檢查必須按滅菌柜次取樣檢驗(yàn)。 12. 原料、輔料應(yīng)按品種、規(guī)格、批號(hào)分別存放，并按批取樣檢驗(yàn)。 三、非無菌藥品 1. 非無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中未列無菌檢查項(xiàng)目的制劑。 (1)100,000級(jí)：非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序；深部組織創(chuàng)傷外用藥品、眼用藥 品的暴露工序； 除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序。 (2)300,000級(jí)：最終滅菌口服液體藥品的暴露工序； 口服固體藥品的暴露工序； 表皮外用藥品暴露工序； 直腸用藥的暴露工序。 (3)直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序潔凈度級(jí)別應(yīng)與其藥品生產(chǎn)環(huán)境相同。 2. 產(chǎn)塵量大的潔凈室（區(qū)）經(jīng)捕塵處理仍不能避免交叉污染時(shí)，其空氣凈化系統(tǒng)不得利用 回風(fēng)。 3. 空氣潔凈度級(jí)別相同的區(qū)域，產(chǎn)塵量大的操作室應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓。 4. 生產(chǎn)性激素類避孕藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放應(yīng)經(jīng)凈化處理。 5. 生產(chǎn)激素類、抗腫瘤類藥品制劑當(dāng)不可避免與其他藥品交替使用同一設(shè)備和空氣凈化系 統(tǒng)時(shí)，應(yīng)采用有效的防護(hù)、清潔措施和必要的驗(yàn)證。 6. 干燥設(shè)備進(jìn)風(fēng)口應(yīng)有過濾裝置，出風(fēng)口應(yīng)有防止空氣倒流裝置。 7. 軟膏劑、眼膏劑、栓劑等配制和灌裝的生產(chǎn)設(shè)備、管道應(yīng)方便清洗和消毒。 8. 批的劃分原則： （1）固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺(tái)混合設(shè)備一次混合量所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn) 品為一批。 （2）液體制劑以灌裝（封）前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 9. 生產(chǎn)用模具的采購(gòu)、驗(yàn)收、保管、維護(hù)、發(fā)放及報(bào)廢應(yīng)制定相應(yīng)管理制度，設(shè)專人專柜 保管。 10. 藥品上直接印字所用油墨應(yīng)符合食用標(biāo)準(zhǔn)要求。 11. 生產(chǎn)過程中應(yīng)避免使用易碎、易脫屑、易長(zhǎng)霉器具；使用篩網(wǎng)時(shí)就有防止因篩網(wǎng)斷裂而 造成污染的措施。 12. 液體制劑的配制、濾過、灌封、滅菌等過程應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成。 13. 軟膏劑、眼膏劑、栓劑生產(chǎn)中的中間產(chǎn)品應(yīng)規(guī)定儲(chǔ)存期和儲(chǔ)存條件。 14. 配料工藝用水及直接接觸藥品的設(shè)備、器具和包裝材料最后一次洗滌用水應(yīng)符合純化水 標(biāo)準(zhǔn)。 四、原料藥 1. 從事原料藥生產(chǎn)的人員應(yīng)接受原料藥生產(chǎn)特定操作的有關(guān)知識(shí)培訓(xùn)。 2. 易燃、易爆、有毒、有害物質(zhì)的生產(chǎn)和儲(chǔ)存的廠房設(shè)施應(yīng)符合國(guó)家的有關(guān)規(guī)定。 3. 原料藥精制、干燥、包裝生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求： （1）法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的原料藥，其暴露環(huán)境應(yīng)為10,000級(jí)背景下局部 100級(jí)； （2）其它原料藥的生產(chǎn)暴露環(huán)境不低于300,000級(jí)； 4. 中間產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)與生產(chǎn)環(huán)境有交叉影響時(shí)，其檢驗(yàn)場(chǎng)所不應(yīng)設(shè)置在該生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)。 5. 原料藥生產(chǎn)宜使用密閉設(shè)備；密閉的設(shè)備、管道可以安置于室外。使用敞口設(shè)備或打開 設(shè)備操作時(shí)，應(yīng)有避免污染措施。 6. 難以精確按批號(hào)分開的大批量、大容量原料、溶媒等物料入庫時(shí)應(yīng)編號(hào)；其收、發(fā)、存 、用應(yīng)制定相應(yīng)的管理制度。 7. 企業(yè)可根據(jù)工藝要求、物料的特性以及對(duì)供應(yīng)商質(zhì)量體系的審核情況，確定物料的質(zhì)量 控制項(xiàng)目。 8. 物料因特殊原因需處理使用時(shí)，應(yīng)有審批程序，經(jīng)企業(yè)質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后發(fā)放使用 。 9. 批的劃分原則： （1）連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 （2）間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn) 品為一批?；旌锨暗漠a(chǎn)品必須按同一工藝生產(chǎn)并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且有可追蹤的記錄。 10. 原料藥的生產(chǎn)記錄應(yīng)具有可追蹤性，其批生產(chǎn)記錄至少?gòu)拇制返木乒ば蜷_始。連續(xù)生 產(chǎn)的批生產(chǎn)記錄，可為該批產(chǎn)品各工序生產(chǎn)操作和質(zhì)量監(jiān)控的記錄。 11. 不合格的中間產(chǎn)品，應(yīng)明確標(biāo)示并不得流入下道工序；因特殊原因需處理使用時(shí)，應(yīng)按 規(guī)定的書面程序處理并有記錄。 12. 更換品種時(shí)，必須對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔。在同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一品種時(shí)，如有影響 產(chǎn)品質(zhì)量的殘留物，更換批次時(shí)，也應(yīng)對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔。 13. 難以清潔的特定類型的設(shè)備可專用于特定的中間產(chǎn)品、原料藥的生產(chǎn)或儲(chǔ)存。 14. 物料、中間產(chǎn)品和原料藥在廠房?jī)?nèi)或廠房間的流轉(zhuǎn)應(yīng)有避免混淆和污染的措施。 15. 無菌原料藥精制工藝用水及直接接觸無菌原料藥的包裝材料的最后洗滌用水應(yīng)符合注射 用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；其它原料藥精制工藝用水應(yīng)符合純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 16. 應(yīng)建立發(fā)醇用菌種保管、使用、儲(chǔ)存、復(fù)壯、篩選等管理制度，并有記錄。 17. 對(duì)可以重復(fù)使用的包裝容器，應(yīng)根據(jù)書面程序清洗干凈，并去除原有的標(biāo)簽。 18. 原料藥留樣包裝應(yīng)與產(chǎn)品包裝相同或使用模擬包裝，保存在與產(chǎn)品標(biāo)簽說明相符的條件 下，并按留樣管理規(guī)定進(jìn)行觀察。 五、生物制品 生物制品是應(yīng)用普通的或以基因工程、細(xì)胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)獲 得的微生物、細(xì)胞及各種動(dòng)物和人源的組織和體液等生物材料制備，用于人類疾病預(yù)防 、治療和診斷的藥品。 生物制品的原材料具有生物活性，其組成成分十分復(fù)雜，因此必須對(duì)起始材料進(jìn)行嚴(yán)格 的質(zhì)量控制；生物制品的生產(chǎn)涉及到生物學(xué)過程和生物材料的加工處理，這些生物學(xué)過 程有其固有易變性。生物制品系在生產(chǎn)全過程中采用無菌控制，而又不能在最終容器中 滅菌的生物活性制劑，有些制品的某些生產(chǎn)環(huán)節(jié)還有特定要求；生物制品的質(zhì)量控制多 采用生物學(xué)技術(shù)和生物分析技術(shù)，其檢測(cè)結(jié)果的變異性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于物理、化學(xué)的測(cè)定，制 品的某些質(zhì)量問題在成品檢定中不能反映，需要對(duì)生產(chǎn)的過程加以限定。對(duì)生物活性的 效價(jià)或效力檢定須采用同質(zhì)性的生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的比較試驗(yàn)，才能取得檢測(cè)結(jié)果。 目前，我國(guó)人用生物制品管理包括細(xì)菌類疫苗（含類毒素）、病毒類疫苗、抗毒類疫苗 、抗毒素及免疫血清、血液制品、細(xì)胞因子、體內(nèi)和休外免疫診斷制品，毒素、抗原、 重組DNA產(chǎn)品、變態(tài)反應(yīng)原、單克隆抗體、抗原- 抗體復(fù)合物、免疫調(diào)節(jié)劑、微生態(tài)制劑等生物活性制劑。 1. 從事生物制品制造的全體人員（包括清潔人員、維修人員）均應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)的制品和所 從事的生產(chǎn)操作進(jìn)行專業(yè)（衛(wèi)生學(xué)、微生物學(xué)等）和安全防護(hù)培訓(xùn)。 2. 生產(chǎn)和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識(shí)（細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)、生物學(xué)、分子生物學(xué) 、生物化學(xué)、免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等），并有豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)以確保在其生產(chǎn)、質(zhì)量管 理中履行其職責(zé)。 3. 生物制品生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求： （1）100級(jí)：灌裝前不經(jīng)除菌過濾的制品其配制、合并、灌封、凍干、加塞、添加穩(wěn)定 劑、佐劑、滅活劑等； （2）10,000級(jí)：灌裝前需經(jīng)除菌過濾的制品其配制、合并、精制、添加穩(wěn)定劑、佐劑、 滅活劑、除菌過濾、超濾等； 體外免疫診斷試劑的陽性血清的分裝、抗原-抗體分裝； （3）100,000級(jí)：原料血漿的合并、非低溫提取、分裝前的巴氏消毒、軋蓋及制品最終 容器的清洗等； 口服制劑其發(fā)酵培養(yǎng)密閉系統(tǒng)環(huán)境（暴露部分需無菌操作）； 酶聯(lián)免疫吸附試劑的包裝、配液、分裝、干燥；膠體金試劑、聚合酶鏈反應(yīng)試劑（PCR） 、紙片法試劑等體外免疫試劑； 深部組織創(chuàng)傷用制品和大面積體表創(chuàng)面用制品的配制、灌裝。 4. 各類制品生產(chǎn)過程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施還應(yīng)符合特殊要 求。 5. 生產(chǎn)過程中使用某些特定活生物體階段，要求設(shè)備專用，并在隔離或封閉系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行。 6. 卡介苗生產(chǎn)廠房和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房必須與其它制品生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開，其生產(chǎn)設(shè)備要 專用。 7. 芽胞菌操作直至滅活過程完成之前必須使用專用設(shè)備。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和 破傷風(fēng)梭狀芽胞桿制品須在相應(yīng)專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。 8. 如設(shè)備專用于生產(chǎn)孢子形成體，當(dāng)加工處理一種制品時(shí)應(yīng)集中生產(chǎn)。...
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